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Ensaios clínicos: Fase III - Estudos 301, 302, 303 e 304 (adultos)

A eficácia e segurança do ESL como terapêutica adjuvante em adultos (idade ≥18 anos) com FS refratárias foi investigada em quatro ensaios clínicos fundamentais de Fase III, multicêntricos, aleatorizados e em dupla ocultação com um desenho semelhante1-4

O que vai aprender com estes estudos.

01 —Desenho dos estudos02 —Parâmetro de avaliação03 —Resultados de eficácia04 —Resultados de segurança

Desenho dos Estudos

Estes ensaios clínicos incluíram doentes adultos com FS refratárias tratados com 1–3 fármacos anti-crise epilética concomitantes

As diferenças nos desenhos dos estudos foram o número de doses testadas, bem como os regimes de titulação e de redução gradual da dose5

Parâmetros de avaliação

Parâmetros de avaliação primários:5

  • Redução da SSF relativa e absoluta durante o período de manutenção de 12 semanas

Parâmetros de avaliação secundários:5

  • Taxa de resposta (≥50% de redução da SSF)

  • Alteração relativa na frequência das crises (<25%, 25% a <50%, 50% a <75% e ≥75%) e exacerbação (<25% e ≥25%)

  • Proporção de doentes livres de crises (redução de 100% nas crises)

Resultados de eficácia

  • Análise agregada dos Estudos 301, 302, 303 e 304*
    Doentes aleatorizados: n=1703

  • SSF do período de referência (ITT)

No final do período de manutenção, a frequência média de crises padronizada (às 4 semanas) (SSF) foi mais baixa no grupo de tratamento ESL 1200 mg e mais elevada no grupo placebo5

Conjunto ITT:

  • Placebo: n=506

  • ESL 400 mg: n=195

  • ESL 800 mg: n=497

  • ESL 1200 mg: n=476

A alteração relativa mediana da SSF em relação ao período de referência foi significativamente mais elevada nos grupos ESL 800 mg e 1200 mg5

* População de doentes: ≥16 anos no Estudo 304

Nota: Violações graves do protocolo levantaram dúvidas sobre a fiabilidade do Estudo 303. Realizou-se uma análise integrada dos resultados deste ensaio, incluindo a análise completa e excluindo a análise parcial. Apenas se comunicam aqui os dados da análise completa

  • Análise agregada dos Estudos 301, 302, 303 e 304*
    Doentes aleatorizados: n=1703

Conjunto ITT

  • Placebo: n=506

  • ESL 400 mg: n=195

  • ESL 800 mg: n=497

  • ESL 1200 mg: n=476

A taxa de resposta† foi significativamente mais elevada nos grupos ESL 800 mg e 1200 mg do que no grupo placebo (parâmetro de avaliação secundário, ITT)5

*População de doentes: ≥16 anos no Estudo 304; †≥50% redução na SSF relativamente ao período de referência; ‡doentes com uma redução ≥50% na SSF relativamente ao período de referência
Nota: Violações graves do protocolo levantaram dúvidas quanto à fiabilidade do Estudo 303. Realizou-se uma análise integrada dos resultados deste ensaio, incluindo a análise completa e excluindo a análise parcial. Apenas se comunicam aqui os dados da análise completa

  • Análise agregada dos Estudos 301, 302, 303 e 304*
    Doentes aleatorizados: n=1703

Conjunto ITT

  • Placebo: n=506

  • ESL 400 mg: n=195

  • ESL 800 mg: n=497

  • ESL 1200 mg: n=476

Proporção de doentes com uma redução de ≥25% na SSF (parâmetro de avaliação secundário, ITT)†5
Proporção de doentes com uma exacerbação da SSF (parâmetro de avaliação secundário, ITT)†5

†Não existe uma análise estatística disponível.

  • Doentes que participaram no OLE
    Estudo 301: n=314; Estudo 302: n=325; Estudo 303: n=194

  • Doentes que completaram o OLE
    Estudo 301: n=239; Estudo 302: n=223; Estudo 303: n=150

A terapêutica adjuvante a longo prazo com ESL parece ser eficaz e geralmente bem tolerada em doentes com FS refratárias:7-9

  • Reduções na SSF vs. Valor de referência do período DB

    • Reduções na SSF vs valor de referência do período DB
      (Dose mediana de ESL: 800 gm)7-9

  • Aumento na percentagem de doentes livres de crises.

    • Proporção de doentes livres de crises (no intervalo de 12 semanas) vs. valor de referência do período DB
      (Dose mediana de ESL: 800 mg)7-9

  • Sem impacto na função cognitiva

  • Não foram registadas evidências de novos sintomas depressivos em doentes a receber ESL a longo prazo.

  • Melhorias significativas na pontuação média global da escala MADRS.

    • Valor de referência do período DB vs última avaliação
      (Dose mediana de ESL: 800 mg)7,8,10

  • Análise agregada dos Estudos 301, 302, 303 e 30411
    Doentes admitidos no OLE: n=1120
    Doentes que completam o OLE: n=795

Nos doentes que completaram o OLE

A pontuação total média do índice QOLIE-31 melhorou significativamente em relação ao período de referência11

Foram observadas melhorias significativas na QdV com ESL nos estudos em dupla ocultação, as quais se mantiveram durante as fases dos OLE7,8,10,11

Nota: Os doentes que completaram o OLE e atingiram o limiar de MIC no total dos sete domínios que compõem o questionário e a pontuação total do QOLIE-31 (n=45) foram tratados com uma dose média de 911,5 mg/dia de ESL enquanto terapêutica adjuvante, embora os doentes que não atingiram o limiar de MIC (n=720) tenham sido tratados com uma dose média de 948,3 mg/dia de ESL enquanto terapêutica adjuvante

Resultados de Segurança

Nos quatro estudos, o ESL foi geralmente bem tolerado1-4

A análise agregada dos estudos 301, 302, 303 e 304 revelou um perfil de segurança favorável5

Adaptado de Elger et al., 20175

A diferença na frequência dos TEAE entre os grupos de ESL e placebo foi observada principalmente durante as primeiras 6 semanas de tratamento.5

Posteriormente, a frequência dos TEAE registada em ambos os grupos foi semelhante5

Nos grupos de tratamento com ESL, foi registada hiponatremia em ≤2% dos doentes (n=17) (0,5%, 1,2% e 2,0% nos grupos de 400 mg, 800 mg e 1200 mg de ESL, respetivamente). A descontinuação do tratamento com ESL devido a hiponatremia foi observada em <1% dos doentes5

Eventos adversos psiquiátricos
(análise post hoc)

Foram registados perfis cognitivos, psiquiátricos e comportamentais favoráveis numa análise post hoc dos dados agregados dos ensaios clínicos controlados por placebo de Fase III 301, 302 e 304 (N=1251) e dos seus OLE (N=1137)12

A incidência de eventos psiquiátricos*:

  • Não foi estatisticamente diferente entre os grupos ESL e placebo

  • Não foi relacionada com a dose de ESL

  • Estes ocorreram, em geral, com maior frequência em pessoas com sintomas psiquiátricos no início do estudo ou com antecedentes de perturbações psiquiátricas e pessoas que utilizavam medicamentos psicotrópicos no início do estudo

*Avaliados de acordo com a história clínica de perturbações psiquiátricas, a utilização no início do estudo de medicamentos psicotrópicos e a pontuação MADRS no período de referência.

A exposição a longo prazo ao ESL não foi associada a um aumento acentuado da incidência de TEAE psiquiátricos.

Incidência de TEAE psiquiátricos durante a fase DB

Incidência de TEAE psiquiátricos durante a fase OLE

  1. Elger C, et al. Epilepsia 2009;50(3):454–63.

  2. Ben-Menachem E, et al. Epilepsy Res2010;89(2–3):278–85.

  3. Gil-Nagel A, et al. Acta Neurol Scand 2009;120(5):281–7.

  4. Sperling MR, et al. Epilepsia 2015;56(2):244–53.

  5. Elger C, et al. CNS Neurosci Ther 2017;23:961–72.

  6. Almeida L, et al. In: The Treatment of Epilepsy, 3rd Ed. Blackwell Publishing, 2009:485–98.

  7. Halász P, et al. Epilepsia 2010;51(10):1963–9.

  8. Hufnagel A, et al. Epilepsy Res 2013;103(2–3):262–9.

  9. Lopes-Lima J, et al. Epilepsia 2008;49(Suppl. 7):441–2. Abstract 3.227.

  10. Pereira H, et al. Epilepsia 2008;49(Suppl. 7):446. Abstract 3.240.

  11. Krishnaiengar SR, et al. Epilepsy Behav 2023;148:109466.

  12. Altalib H, et al. Epilepsia Open 2022;7(4):616–32.

DB, em dupla ocultação; ESL, acetato de eslicarbazepina; EUA, Estados Unidos da América; FS, crises epilépticas parciais; ITT, intenção de tratar; MADRS, Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg; MedDRA, Dicionário Médico para Atividades Regulamentares; MIC, alteração minimamente importante; NC, não significativo; OLE, estudo de extensão aberto; RCT, ensaio clínico aleatorizado e controlado; QD, uma vez ao dia; QdV, qualidade de vida; QOLIE-31, Questionário de qualidade de vida de doentes com epilepsia; SSF, frequência de crises padronizada (às 4 semanas); TEAE, evento adverso emergente do tratamento

ZB/NOV24/PT/014

Data de preparação: novembro 2024

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